Atbilstoši mūsdienu medicīnas standartiem kritēriju, pēc kuriem ārsts izvēlas savā praksē jaunu zāļu līdzekli, augšgalā ierindojas uz pierādījumiem balstītas medicīnas principi. Tādēļ ļoti būtiska ir kvalitatīva klīnisko pētījumu veikšana. 2007.gadā publicēts prospektīvu klīnisko pētījumu apkopojums par baltā āmuļa antropozofisko preparātu lietojumu komplementārajā audzēju terapijā, kurā tika arī vērtēta pētījumu metodoloģiskā kvalitāte pēc 11 kritērijiem [14].
Prospektīvu salīdzinošu pētījumu un to kvalitātes raksturojums
Rezultātā atlasīti 16 randomizēti un 9 nerandomizēti klīniskie pētījumi. Statistiski nozīmīgi ieguvumi izdzīvošanai ziņoti 8 no 17 pētījumiem (5 no 10 randomizētiem klīniskajiem pētījumiem), audzēja atkārtošanās pēc slimības brīva stāvokļa netika konstatēta nevienā no 2 randomizētajiem klīniskajiem pētījumiem, audzēja un malignā izsvīduma remisija konstatēta 1 randomizētā un 1 nerandomizētā pētījumā no 4 kontrolētiem pētījumiem, dzīves kvalitātes uzlabošanās konstatēta 3 no 5 randomizētiem pētījumiem, citoreduktīvās terapijas (ķīmijterapijas, staru terapijas un ķirurģijas) blakus parādību samazināšanās uzrādīta piecos no 7 pētījumiem (3 no 5 randomizētiem pētījumiem) [14].
16 randomizētajos klīniskajos pētījumos piedalījās 2602 pacientu, 9 nerandomizētajos- 2512 pacientu. Audzēja lokalizācijas vieta: 10 pētījumos piedalījās pacientes ar krūts audzēju, 8 – ar plaušu, 5 – ar resnās zarnas un rektālu audzēju, 3 – ar kuņģa audzēju, 2 – melanomas pacienti, 2 – pacientes ar olnīcu audzēju, 2 – ģenitālu, 1 – galvas un kakla, 1 – gastrointestinālu audzēju un 1 pētījumā piedalījās pacienti ar malignu pleiras izsvīdumu. Tika pētīta dzīvildze (17 pētījumos), audzēju remisija vai recidīvs (5 pētījumos), pleirodēzes biežums (1 pētījumā), dzīves kvalitātes radītāji vai slimības pārvarēšanas spēja (5 pētījumos), dzīves kvalitātes un fiziskā stāvokļa rādītāji saistībā ar ķīmijterapijas, staru terapijas un ķirurģijas izraisīto blakusefektu reducēšanu (7 pētījumos). Dažādu saimniekkoku baltā āmuļa preparāti tika izvēlēti atkarībā no pacienta dzimuma un audzēja veida. Dozēšana tika veikta saskaņā ar ražotāja rekomendācijām, sākot ar zemākām devām un palielinot tās līdz maksimāli vēlamajām. Vienā pētījumā tika pielietoti āmuļa preparātu devas pēc to lektīnu satura (1ng/kg pacienta svara). Āmuļa preparāti tika ievadīti subkutāni, izņemot trīs pētījumos intravenozas infūzijas veidā [17,18] vai intrapleirālas instilācijas veidā [3].
Minētos 16 baltā āmuļa randomizētos klīniskos pētījumus var sagrupēt to kvalitātes secībā. 6.tabulā pētījumi sakārtoti, samazinoties kvalitātes kritēriju rādītājiem.
6. tabula
Randomizēto klīnisko pētījumu kvalitātes rādītāji
| Autors,gads | Pētījuma kvalitātes kritēriji | Dalībnieku skaits | AR | ||||||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | |||
| Piao,2004 [20] | + | + | – | (-) | + | + | + | (+) | + | + | + | 233 | 4% |
| Auerbach,2005 [21] | + | – | (+) | (+) | + | – | + | (+) | + | (+) | + | 23 | 17- 30% |
| Grossarth,2001 [22] | + | + | – | (-) | + | + | + | (-) | + | + | – | 34 | 0% |
| Dold, 1991 [23] | + | + | – | – | + | (-) | + | (+) | + | + | (-) | 408 | 17% |
| Lange,1985 [24] | + | + | – | (-) | + | (-) | + | (+) | + | + | – | 68 | 35% |
| Borelli,2001 [25] | + | – | (+) | (+) | + | + | (+) | + | (-) | (+) | – | 30 | 0% |
| Grossarth,2004 [22] | + | + | – | (-) | + | (-) | + | (-) | + | + | – | 98 | 20% |
| Kleeberg,2004 [26,27] | + | + | – | (-) | (-) | (-) | (+) | + | (+) | (+) | (+) | 204 (803) | 24% |
| Salzer,1991 [28] | + | (+) | – | (-) | (+) | (-) | + | (+) | (+) | + | – | 218 | 16% |
| Douwes,1986 [29] | + | – | – | (-) | + | + | + | + | – | (+) | – | 60 | 0% |
| Gutsch,1988 [30] | + | – | – | (-) | + | (-) | + | + | (+) | + | – | 692 | 20% |
| Salzer,1979, 1983[31-33] | + | – | – | (-) | + | – | + | + | (+) | (+) | – | 320 | 57% |
| Cazacu,2003 [34] | (+) | – | – | (-) | + | + | (+) | (+) | (-) | – | – | 64 | Nav uzrā-dīts |
| Salzer,1987 [35] | + | (+) | – | (-) | + | – | + | – | – | – | – | 50 | 48% |
| Enesel,2005 [36] | + | – | – | – | (+) | – | (+) | (-) | (-) | (-) | – | 70 | 45% |
| Kim,1999 [19] | + | – | – | – | (-) | – | (+) | (+) | (-) | (-) | – | 30 | 13% |
A – Aizsardzība pret atlases neobjektivitāti, īpaši adekvāta randomizācija,
B – Heterogenitātes minimizācija
C – Aizsardzība pret novērotāja neobjektivitāti ar akla pētījuma palīdzību gan attiecībā uz pacientu, gan aprūpes sniedzēju, gan rezultāta novērtētāju
D – Aizsardzība pret ārstēšanas izpildījuma neobjektivitāti ar aprūpes protokola, savstarpējās iejaukšanās dokumentācijas standartizācijas palīdzību, ar akla pētījuma palīdzību attiecībā uz pacientu un aprūpes nodrošinātāju
E – Aizsardzība pret mērījumu neobjektivitāti, standartizējot rezultātu novērtēšanu
F – Aizsardzība pret atbiruma (izslēgšanas) neobjektivitāti, nepārsniedzot 10% no pacientu skaita
G – Mērījumu kvalitāte un labi aprakstīts
H – Labi aprakstīta iejaukšanās, pacientu raksturojums, slimība (diagnoze, stadija, ilgums), iepriekšējā terapija
I – Labi aprakstīts pētījuma dizains
J – Labi aprakstīti rezultāti
K – Datu kvalitāte saskaņā ar GCP-ICH vadlīnijām, īpaši pateicoties monitoringam
AR – atbiruma procents (atbirums, protokola novirzes, pacienti nesaņēma ārstēšanu kā plānots) [14].
Deviņu nerandomizēto pētījumu kvalitātes kritēriji atspoguļoti 7. tabulā, sākot ar augstākās kvalitātes pētījumu. Kvalitātes kritēriji apzīmēti ar burtiem, kuru nozīme ir tāda pati kā iepriekšējā tabulā.
7. tabula
Nerandomizēto pētījumu kvalitātes rādītāji
| Autors, gads | Pētījuma kvalitātes kritēriji | Dalīb-nieku skaits | AR | ||||||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | |||
| Grossarth,2001 [22] | (+) | + | – | (-) | + | + | + | – | + | + | – | 792 | 3.5% |
| Bussing,2004 [17] | (-) | – | – | (-) | + | + | (+) | (+) | (+) | + | + | 105 | 7% |
| Salzer,1978 [37] | – | – | – | (-) | + | + | + | (+) | + | (+) | – | 77 | 0% |
| Douwes,1988 [38] | – | – | – | (-) | + | + | + | + | – | + | – | 40 | 3% |
| Von Hagens, 2005 [39] | – | – | – | (-) | + | (-) | + | + | (+) | (+) | – | 66 | 11% |
| Schuppli,1990 [40] | (+) | – | – | (-) | + | (-) | + | (-) | – | – | – | 198 | Nav uzrā-dīts |
| Salzer,1987 [35] | (+) | – | – | (-) | + | – | + | – | – | (+) | – | 155 | Nav uzrā-dīts |
| Fellmer,1966 [41] | – | – | – | (-) | + | – | + | + | – | – | – | 924 | 16% |
| Majewski, 1963 [42] | (+) | – | – | (-) | + | – | + | – | – | – | – | 155 | Nav uzrā-dīts |
Pēdējā pētījumā- Majewski,1963 kopējais pacientu skaits nav uzrādīts, 155 pacienti ir tie, kuri saņēmuši baltā āmuļa terapiju.
Vienas grupas (Single-arm) kohortu pētījumu un to kvalitātes raksturojums
2007.gada baltā āmuļa klīnisko pētījumu apskatā tika aplūkoti 12 prospektīvi kohortu pētījumi, kas aptvēra 251 pacientus. Audzēja veidi šajos pētījumos bija sekojoši: 1- kolorektāls, 1- aizkuņģa dziedzera, 1- hepatocelulāra karcinoma, 2- krūts audzējs, 1- smadzeņu, 1- nieru audzējs, 1- folikulāra ne-Hodžkinsa limfoma un 1- cervikāla intraepiteliāla neoplāzija, 2- maligns pleirāls izsvīdums un 2- maligns ascīts. Audzēju stadijas bija vēlīnas vai neoperējamas, izņemot folikulāro ne-Hodžkinsa limfomu (visas stadijas) un cervikālo intraepiteliālo neoplāziju. Seši pētījumi saistīti ar solidiem audzējiem, viens- folikulāru limfomu. Četros pētījumos bija iekļauti pacienti, kuri visi [45,47,48] vai daži no viņiem [43] bija saņēmuši konvencionālu ārstēšanu un bija pārsvarā rezistenti īpaši pret ķīmijterapiju. Divos citos pētījumos bija iekļauti pacienti ar neoperējamu vai disiminētu audzēju, kuri bija saņēmuši ķīmij- vai hormonu terapiju [46,49]. Vienā pētījumā baltā āmuļa preparāts tika kombinēts ar gemcitabinu pie neoperējama aizkuņģa dziedzera audzēja [44]. Visi 12 pētījumi uzrādīja solido audzēju, folikulārās ne-Hodžkinsa limfomas un malignā izsvīduma remisiju. Astoņos no šiem pētījumiem tika ziņots dzīves kvalitātes uzlabojums un simptomātikas atvieglojums. Lietotie baltā āmuļa preparāti bija Abnovaviscum, Iscador vai Helixor. Preparāti tika ievadīti subkutāni (septiņos pētījumos), intratumorāli (divos pētījumos), intrapleirāli (divos pētījumos) vai intraperitoneāli ( divos pētījumos). Lietotās devas bija atkarīgas no ievades ceļa. No septiņiem pētījumiem ar solīdiem audzējiem vai folikulāro ne-Hodžkinsa limfomu trijos tika sākts ar augstām āmuļa devām 1 reizi nedēļā, trijos citos sāka ar zemām devām, secīgi tās palielinot; septītajā pētījumā tika ievadītas pieaugošas devas intratumorāli- endoskopiski, ultraskaņas-vadītu smalkas adatas injekciju [44]. Pētījumā ar cervikālo intraepiteliālo neoplāziju pastāvīgi tika dotas zemas āmuļa devas. Intrapleirālai un intraperitoneālai (atkārtotai) ievadei āmuļa ekstrakts tika atšķaidīts 5-15 vai 100ml. Terapijas ilgums mērāms, sākot no nedēļām un turpinot mēnešus un gadus [14]. Skatīt 8.tabulu.
8. tabula
Kohortu pētījumu kvalitātes rādītāji
| Autors,gads | Audzēja veids | Rezultāti II | n | Pētījuma kvalitātes kritēriji V | |||||||||
| CR % | PR % | NC % | PD % | QoL | L | M | N | O | P | Q | |||
| Kuehn,2005 [43] | Folikulāra limfoma | 17 IIa | 25 IIa | – | 38 | 24 | (+) | (+) | + | +o IIa | (+) | + | |
| Matthes,2005 [44] | Aizkuņģa dziedz. | 8 | 50 | 33 | 8 | ↑ | 12 | (-) | (+) | (+) | -o | (+) | + |
| Bar-Sela,2004 [45] | Kolo-rektāls | 0 | 0 | 84 | 16 | ↑ IIb | 25 | + | + | + | (+) | + | + |
| Mabed,2004 [46] | Hepato-celulāra karcinoma | 13 | 9 | (39) IIc | 39 | 23 | + | + | + | (-) | + | + | |
| Mahfouz,1999 [47] | Krūts | 8 | 54 | 35 | 4 | ↑ | 26 | (+) | (+) | + | (+) | + | + |
| Mahfouz,1998 [48] | Krūts, smadzenes | 27 | 27 | 27 | 20 | ↑ | 15 | – | (-) | (+) | – | – | (+) |
| Kjaer,1989 [49] | Nieres | 0 | 0 | 14 | 86 | ↓ | 14 | + | (+) | + | +o | (+) | + |
| Portalupi,1995 [50] | CINI I-III | 41 | 27 | 27 | 5 | 27 | + | + | + | + | + | (+) | |
| Bar-Sela,2006 [51] | Ascīts | Pieaug intervāls starp 2 veiksmīgām paracentēzēm no 7 līdz 12 dienām. | ↑ IId | 23 | (+) | (+) | + | (+) | + | + | |||
| Werner,1999 [52] | Pleirāls izsvīdums | 88 | ↑ | 32 | + | + | + | – | (+) | (+) | |||
| Stumpf,1994 [53] | Pleirāls izsvīdums | 61 | 11 | 22 | 18 | + | + | + | (+) | + | + | ||
| Friedrichson, 1985 [54] | Ascīts | 70 | ↑ | 12 | (+) | (-) | + | – | |||||
I Cervikāla intraepiteliāla neoplāzija (I-III-audzēja stadijas).
II CR-pilnīga remisija, PR-daļēja remisija, NC-bez izmaiņām, PD-slimības progresēšana, QoL-dzīves kvalitāte. ↑-uzlabojas, ↓-pasliktinās.IIa āmuļa monoterapija bez citoreduktīvas terapijas, IIb simptomātikas atvieglojums 40% pacientu, IIc nenoteikts rezultāts saistībā ar agru nāvi, IId tādu simptomu uzlabojums, kā vēdera sāpes, spiediens vēderā, nakts pamošanās saistībā ar īsu elpu.
n-pacientu skaits.
V L-labi aprakstīts pacienta raksturojums un slimība (diagnoze, stadija, ilgums), prognozes; M-rezultātu parametri svarīgi un labi aprakstīti; N-labi aprakstīta iejaukšanās; O-paralēli veiktā konvencionālā terapija labi aprakstīta (o-paralēlā konvencionālā terapija ar citoreduktīviem līdzekļiem veikta dažiem pacientiem); P-rezultāti skaidri aprakstīti; Q-pacientu atlase izslēgta.
Iepriekšaprakstīto pētījumu rezultāti
Attiecībā uz dzīvildzi no 17 kontrolētiem pētījumiem astoņi (5 no 10 randomizētiem klīniskiem pētījumiem) uzrādīja statistiski ievērojamus pozitīvus rezultātus [22,30,31,32,33,34,37,41], astoņi (4 no 10 randomizētiem) uzrādīja pozitīvas iezīmes, viens randomizēts klīniskais pētījums neuzrādīja pozitīvus rezultātus [14].
Attiecībā uz audzēja un malignā izsvīduma remisiju 4 kontrolēti pētījumi (3 randomizēti, 1 nerandomizēts) uzrādīja statistiski nozīmīgus pozitīvus rezultātus, viens uzrādīja pozitīvas iezīmes, viens neuzrādīja efektu. Viens maligna pleirāla izsvīduma pētījums uzrādīja ievērojami augstāku remisiju ar āmuļa terapiju nekā ar doksiciklīnu. No 12 kohortu pētījumiem pieci uzrādīja solidu audzēju vai folikulārās ne-Hodžkinsa limfomas remisiju 22-62% pacientu, trīs pētījumi uzrādīja maligna izsvīduma remisiju 70-88% pacientu, viens uzrādīja intervāla pieaugumu starp divām sekojošām paracentēzēm pēc āmuļa instilācijas, viens ziņoja par cervikālas intraepiteliālas neoplāzijas remisiju 68% pacientu, divi pētījumi ziņoja par stabilu progresējošu slimību bez audzēja remisijas. Solidu audzēju remisijas laiks bija 4-6 mēneši- ziņots divos pētījumos [14].
Dzīves kvalitātes rādītāju statistiski nozīmīga uzlabošanās uzrādīta trijos no pieciem randomizētiem klīniskajiem pētījumiem; viens- nesniedza pozitīvus rezultātus. No astoņiem kohortu pētījumiem, pieci ziņoja uzlabojumus, viens – dzīves kvalitātes rādītāju pasliktināšanos; divi pētījumi ziņoja simptomu mazināšanos (slikta dūša, vemšana, nogurums, diareja, vēdera aizcietējums, dispnoja un ascīta simptomi)[14].
Ķirurģijas, ķīmijterapijas un staru terapijas blakusefektu samazināšanās un ar to saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās statistiski nozīmīgi uzrādīta divos randomizētos un divos nerandomizētos pētījumos no septiņiem kontrolētajiem pētījumiem. Viens randomizētais pētījums atklāja dzīves kvalitātes un limfopēnijas prevencijas uzlabošanos, taču tas tika veikts bez statistiski nozīmīgu datu ieguves starp divām salīdzinošajām grupām. Viens mazs randomizēts klīniskais pētījums uzrādīja jauktus rezultātus: netika konstatēts dzīves kvalitātes uzlabojums, nozīmīga aktivēto CD56+/ CD69+/CD45+ dabīgo galētājšūnu supresijas redukcija, nav rezultāts attiecībā uz citām imūnajām šūnām. Viens no šiem pētījumiem ziņoja, ka pievienojot āmuļa terapiju, varētu palielināt cisplatīna un holoksāna devas, jo samazinājusies blakņu intensitāte[14].
Āmuļa terapijas klīnisko pētījumu vērtējums Kokreina datubāzē
Autori vērtējuši baltā āmuļa ekstraktu lietošanas onkoloģijā efektivitāti, panesamību, drošību, lietojot preparātus gan monoterapijā, gan kombinētajā terapijā. Klīnisko pētījumu atlases kritēriji paredzēja iekļaut randomizētus klīniskus pētījumus pieaugušiem pacientiem ar jebkura veida audzēju. Izvērtējamie rādītāji bija dzīvildze, audzēja reakcija, dzīves kvalitātes rādītāji, psiholoģiskā spriedze, pretaudzēju terapijas blaknes un āmuļa preparātu drošums.
No astoņdesmit pētījumiem tika atlasīti 21, pārējie tika atsijāti, jo tika uzskatīti par nepietiekami kvalitatīviem. No atlasītajiem pētījumiem dzīvildzes palielināšanās pētīta 13 pētījumos, audzēja atbilde uz āmuļa terapiju- 7 pētījumos, dzīves kvalitātes rādītāju un psiholoģiskā stāvokļa uzlabošanos, kā arī ķīmijterapijas un staru terapijas nevēlamo efektu novēršanu- 16 klīniskajos pētījumos un 12 pētījumos vērtētas āmuļa preparātu blaknes. Šajos klīniskajos pētījumos iesaistīti 3484 onkoloģiskie pacienti. Pētījumi veikti ar piecu dažādu ražotāju baltā āmuļa preparātiem.
No 13 pētījumiem, kas attiecināmi uz dzīvildzes palielināšanos, seši pētījumi pierāda ieguvumus, bet apskata autori uzskata, ka tie nav metodoloģiski augstvērtīgi. No 16 pētījumiem, kas attiecināmi uz dzīves kvalitātes uzlabojumiem un ķīmijterapijas nevēlamo efektu novēršanu, 14 pētījumi uzrāda ieguvumus, bet šī apskata autori tikai 2 uzskata par metodoloģiski augstvērtīgiem. Pētījumi, kas attiecināmi uz baltā āmuļa blaknēm, pierāda, ka šī terapija tiek panesta parasti labi un izraisa tikai dažus blakusefektus, pamatā devas atkarīgus.
Lai gan šī apskata autori ir kritiski pret randomizēto klīnisko pētījumu metodoloģiju, viņi nenoliedz ieguvumus pacientiem ar krūts vēzi, uzlabojot dzīves kvalitātes rādītājus ķīmijterapijas laikā. Tādēļ pētnieki tiek mudināti piestrādāt pie klīnisko pētījumu metodoloģijas un iesaistīt tajos pacientus arī turpmāk [55].