XIX gadsimta otrā puse atnāca ar savu noskaņu, ar saviem notikumiem, ar izmaiņām daudzās dzīves jomās. Latviešiem tā atnesa pirmo atmodu no gadsimtiem ilgā snaudiena. Tā atspoguļojās alkās pēc gaismas, pēc zināšanām, pēc izglītības, pēc nacionālās pašapziņas un nacionālās kultūras izpausmēm. Ekonomikā XIX gadsimta otrajā pusē sākās strauja kapitālisma pāreja uz augstāku attīstības pakāpi, kas savukārt nozīmēja ievērojamas pārmaiņas gan pilsētu, gan lauku dzīvē. Viena no raksturīgākajām šī laikmeta iezīmēm bija krass iedzīvotāju skaita pieaugums pilsētās. Latvijā tas galvenokārt attiecās uz Rīgu, kur iedzīvotāju skaits auga galvu reibinošā ātrumā. Ja 1852. gadā Rīgā bija 53 000 iedzīvotāju, tad 1881. gadā iedzīvotāju skaits pieauga līdz 169 000, 1897. gadā tas sasniedza 282 000, bet 1914. gadā Rīgā bija jau 520 000 iedzīvotāju.
Ievērojama iedzīvotāju koncentrēšanās pilsētās, kā arī nelabvēlīga epidemioloģiskā situācija Baltijā un visā Krievijā, lika varas iestādēm nopietni domāt par izmaiņām medicīniskās apkalpošanas jomā. Situācija prasīja esošo slimnīcu rekonstrukciju, jaunu slimnīcu atvēršanu, trūcīgo pilsētas iedzīvotāju medicīniskās apkalpošanas uzlabošanu. Holēras, gripas, tīfu, baku, malārijas, dizentērijas un bērnu infekciju slimību epidēmijas apdraudēja visus sabiedrības slāņus, tomēr tieši trūcīgo iedzīvotāju rajoni bija visvairāk apdraudēti un varēja veicināt infekciju izplatīšanos visā pilsētā.
Bagātiem pilsētas iedzīvotājiem medicīnisko palīdzību sniedza privāti praktizējoši ārsti un privātas klīnikas, kamēr trūcīgajiem pilsoņiem nācās samierināties ar pilsētas tēvu un dažādu labdarības organizācijas gādību un ārstēties tajās medicīnas iestādēs, kuras tiem bija pa kabatai.
Rīgas pilsētas slimnīca XIX gadsimta otrajā pusē bija nonākusi lielu pārmaiņu gaidās. 1863. gadā speciāla komisija pieņēma lēmumu par slimnīcas ievērojamu paplašināšanu un pilnīgu rekonstrukciju. Tam bija vairāki iemesli. Pirmkārt jau nemitīgais pacientu skaita pieaugums. Bez tam slimnīca pēdējos gadu desmitos bija izaugusi līdz spējai sniegt specializētu medicīnisku palīdzību un tās tālāko izaugsmi kavēja novecojušās slimnīcas ēkas. To lieliski saprata tā laika pilsētas Trūcīgo aprūpes direkcijas priekšsēdētājs Oto Millers (Otto Joachim Hermann Müller) (1813.-1867.) un ar visu savu enerģiju un iespējām gādāja līdzekļus pilnīgai slimnīcas pārbūvei, lai nākotnē Pilsētas slimnīca varētu uzņemt visus rīdziniekus un tuvākās Rīgas apkārtnes iedzīvotājus, tajos gadījumos, kad tiem būtu nepieciešama medicīniskā palīdzība. Tāpat jaunas, plašas, tīras slimnīcas telpas varēja veicināt medicīniskās apkalpošanas kvalitātes uzlabošanos un jaunāko medicīnisko sasniegumu ieviešanu dzīvē.
Vēl viens būtisks faktors, kas veicināja Pilsētas slimnīcas reorganizāciju bija izmaiņas Rīgas pilsētbūvnieciskajā situācijā. Laikā no 1857. līdz 1863. gadam tika nojaukti Rīgas nocietinājumu vaļņi, kas ieskāva Vecrīgu. Tas pavēra iespējas priekšpilsētu izaugsmei, jo līdz tam ārpus pilsētas vaļņiem varēja celt tikai koka ēkas. Pilsētas slimnīca atradās Pēterburgas priekšpilsētā un tāpēc visas ēkas, kurās izvietojās slimnīcas nodaļas, administrācija un saimniecības telpas, bija no koka. 60 pastāvēšanas gados, vairākkārt atjaunotas, šīs ēkas tomēr jau bija ļoti nolietojušās un varēja kļūt par infekcijas avotu, tāpēc tika nolemts tās nojaukt un to vietā celt 6 barakas jeb paviljonus ar 36 vietām katrā, kā arī atsevišķu ēku baku slimniekiem un speciālu dzemdību nodaļu. Projektus slimnīcas ēkām akceptēja īpaša būvkomisija, kas izlēma arī ēku izvietojumu teritorijā un teritorijas labiekārtošanu.
Slimnīcas rekonstrukcijas sākumu nedaudz aizkavēja Oto Millera nāve 1867. gadā, tomēr 1870. gadā jauno slimnīcas korpusu celtniecība sākās. Līdz tam slimnīcas teritorija bija paplašināta, piepērkot klāt vēl divus zemes gabalus. Līdz 1873. gadam pēc pilsētas galvenā arhitekta Johana Daniela Felsko (1813.-1902.) projekta tika uzcelti 6 paviljoni, kurus savienoja speciāls gaitenis. Jaunās ēkas bija izvietotas divās grupās katrā pa trim, ar domu, ka vienā ēku grupā atradīsies ķirurģijas nodaļa, bet otrā – terapijas nodaļa. Līdz 1875. gadam tika uzcelta vēl saimniecības māja, ledus pagrabs un ogļu glabātava, kā arī ierīkoti apstādījumi visā slimnīcas teritorijā. Tas izmaksāja 364190 rubļus un 27 kapeikas, taču līdz ar to vietu skaits slimnīcā sasniedza 433.
Lielo pārmaiņu laikā slimnīcas direktora amatā atradās pieredzējis ārsts Johans Aleksandrs Berents (Johann Alexander von Berent) (1814.-1891.). Viņš bija Suntažu mācītāja dēls, kas medicīnu bija studējis Tērbatas Universitātē, papildinājis zināšanas vairākās Eiropas augstskolās, kur 1840. gadā bija ieguvis medicīnas doktora grādu. Par ārstu Rīgā Bērents nostrādāja 35 gadus. No 1847. gada viņš vadīja Pilsētas slimnīcas dzemdniecības-ginekoloģijas nodaļu, bet 1863. gadā pēc B.F.Bērensa nāves viņš uzņēmās slimnīcas vadību, turpinādams šo atbildīgo darbu līdz 1874. gadam. Paralēli Berents strādāja kā akušieris un bija Medicīnas pārvaldes inspektors. 1876. gadā viņš aizgāja pelnītā atpūtā un mūža nogali pavadīja Rīgā.
J.A.Berenta laikā no 1859. līdz 1875. gadam terapijas nodaļu vadīja ārsts Sigismunds Krēgers (Sigismund Otto Kroeger) (1825.-1905.), bet ķirurģijas nodaļas vadītājs no 1870. līdz 1874. gadam bija Emils Mejkovs (Emil Meykow) (1830.-1874.). Dzemdniecības-ginekoloģijas nodaļas vadībā 1863. gadā Berentu nomainīja Gustavs (Ādolfs) Holanders (Gustav Hollander) (1827.-1889.), kurš nostrādāja šajā amatā līdz 1888. gadam.
1875. gadā slimnīcā atvēra jaunu nodaļu. Sākumā to veidoja kā nodaļu dažādu slimību ārstēšanai, taču tās vadību uzņēmās ļoti slavens un pieredzējis nervu slimību speciālists Valentīns Holsts (Valentin von Holst) (1839.-1904.) un tādēļ šeit koncentrējās slimnieki ar neiroloģiska rakstura saslimšanām. Rezultātā 1883. gadā radās atsevišķa nervu slimību nodaļa, bet dažādu slimību nodaļa turpināja darboties kā II terapijas nodaļa ar ārstu Johannesu Kranhalsu (Johannes Krannhals) (1853.-1910.) priekšgalā. Viņš vadīja šo nodaļu no 1883. līdz 1888. gadam.
Šarlotes ielas pusē 1878. gadā uzcēla pamatīgu prozektūras ēku, kurā izvietojās līķu kambaris, laboratorija un sekciju telpa. 1883. gadā oficiāli atvēra slimnīcas patoloģiskās anatomijas nodaļu. Sekciju procents Pilsētas slimnīcā bija ļoti augsts un tas pozitīvi ietekmēja ārstu darba kvalitāti. 1892. gadā prozektūras ēku rekonstruēja, uzbūvējot otro stāvu un tādejādi paplašinot telpas patanatomijas kabinetam un bakterioloģijas laboratorijai.
Patoloģiskās anatomijas nodaļu vadīja no 1883. līdz 1889. gadam Johaness Kranhals (Johannes Krannhals) (1853.-1910.), no 1889. līdz 1910. gadam Arturs Šaberts (Arthur Schabert) (1864.-1916.) un no 1910. līdz 1918. gadam Arveds Alberts Bertels (Arved Albert Bertel) (1862.-1918.).
1878. gadā slimnīcas teritorijā sākās vēl divu masīvu ēku celtniecība. Tajās bija paredzēts izvietot infekciju nodaļu. Sakarā ar ievērojamu izsituma tīfa epidēmiju 1880.-1883. gadā papildus nācās uzcelt vēl 4 pagaidu barakas infekciju slimnieku izvietošanai. Infekciju slimību nodaļā, sākot ar 1883. gadu, darbojās atsevišķs ārsts, kas vadīja nodaļu un ārstēja slimniekus. No1883.līdz1888. gadam tasbija Matiass Trejmans (Matthias Treymann) (1839.-1924.), no 1888. līdz 1899. gadam – Makss Šmits (Max Leopold Schmidt) (1852.-1912.) un gadsimtu mijā šo pienākumu uzņēmās Augusts Berkholcs (August Cristian Berkholz) (1867.-1930.).
Slimnieku pieplūduma dēļ 1879.-1882. gadā nācās uzcelt vēl 4 vienstāvu koka barakas. Divas no tām izvietoja vienā rindā un tajās iekārtoja terapijas nodaļu. Abas pārējās ēkas bija paredzētas ķirurģiska rakstura slimnieku ārstēšanai. Administratīvām un saimniecības ēkām slimnīcas būvprojektos tika pievērsta mazāka uzmanība, tomēr 1880. gadā uzcēla pagaidu administratīvo ēku, bet 1888. gadā pilnīgi pārveidoja veļas mazgātavu un dezinfekcijas nodaļu, ieviešot tvaika apstrādi un mehanizētu veļas mazgāšanu.
Visu šo nebeidzamo pārmaiņu laikā slimnīcas vadība atradās ārsta Eižena fon Bohmana (Eugen von Bochmann) (1836.-1901.) rokās un viņš izturēja šo sasprindzinājumu pilno darba ritumu 15 gadus, no 1874. līdz 1889. gadam. E.Bohmans bija dzimis Liepājā un medicīnas studijām izvēlējās Tērbatas Universitāti, kur 1860. gadā viņš ieguva medicīnas doktora grādu. Strādājot gan par lauku ārstu Krievijas vidienē, gan par ārstu Bolderajā, gan par kūrortārstu Bulduros, gan par dzelzceļa ārstu pie Rīgas-Dinaburgas dzelzceļa pārvaldes, viņš uzkrāja milzīgu pieredzi kā medicīnas jomā, tā arī organizatoriskajā un administratīvajā darbā. Savukārt darbošanās Rīgas Sanitārajā komitejā palīdzēja viņam daudzpusīgi rūpēties par Pilsētas slimnīcas sanitāro stāvokli. E.Bohmana laikā Pilsētas slimnīca ievērojami izauga, palielinot gultu skaitu slimnīcā no 433 līdz 588 un piedāvājot ārstēšanos 5 specializētās nodaļās.
E.Bohmana laikā terapijas nodaļas priekšgalā no 1875. līdz 1878. gadam atradās ārsts Leonhards Girgensons (Leonhard Girgensohn) (1847.–1878.) – viens no slavenās ārstu Girgensonu dzimtas, kurā bija11 ārstu, no kuriem 7 strādāja Vidzemē un Rīgā. L.Girgensona dzīve agri aprāvās, jo 31 gada vecumā viņš krita par upuri tīfam. Viņa vietā terapijas nodaļas vadību 1878. gadā uzņēmās Pauls Hampelns (Paul Alexander Hampeln) (1843.-1927.) tajā laikā slavens ārsts, kas Rīgā praktizēja jau 8 gadus. Līdz 1899. gadam strādādams Pilsētas slimnīcā, P.Hampelns pievērsās iekšķīgo slimību pētījumiem un kļuva par vienu no redzamākajiem tā laika ārstiem.
Ķirurģijas nodaļu laikā no 1874. līdz 1890. gadam vadīja ārsts Hermanis Jansens (Hermann Jansen) (1846.-1919.) – Rīgas tirgotāja dēls, Tērbatas Universitātes absolvents un medicīnas zinātņu doktors. Šajā laikā – 1883. gadā – Pilsētas slimnīcā uzsāka darbu arī otra ķirurģijas nodaļa, kura bija paredzēta pacientiem ar vieglāku slimības norisi. Par pirmo nodaļas vadītāju kļuva Ādolfs Bergmans (Adolf von Bergmann) (1855.-1922.) – ārsts ar lielu pieredzi, ķirurgs-speciālists, kas bija strādājis jau kara hospitāļos krievu-turku kara laikā (1877.-1878.), specializējies Eiropā un viņa interešu sfērā ietilpa ļoti plašs slimību loks. II ķirurģijas nodaļu viņš vadīja no 1883. līdz 1890. gadam, bet 1890. gadā Ā.Bergmans kļuva par I ķirurģiskās nodaļas vadītāju un par Rīgas pilsētas vadošo ķirurgu.
XIX gadsimta 80. gados Eiropā sākās jaunas mācības – aseptikas – uzvaras gājiens. Par aseptikas pamatlicēju uzskata rīdzinieku Ernstu Bergmani (Ernst Bergmann) (1836.-1907.). Viņa atzinumi par to, ka brūce, audi un orgāni operācijas laikā jāsargā no mikroorganismu iekļūšanas tajos, ieviesa daudz jaunu pasākumu ķirurģijas nodaļās un stimulēja ķirurģijas attīstību. Rīgas Pilsētas slimnīcā XIX gadsimta 80. un 90. gados tika ieviesti daudz dažādi aseptikas pasākumi gan pirmsoperāciju, gan tieši operāciju laikā. Tas nodrošināja labus panākumus ķirurģijas nodaļu darbā.
Slimnīcas izaugsme turpinājās arī XIX gadsimta pēdējos desmit gados, kad pie slimnīcas stūres atradās Oto Girgensons (Josef Gustav Otto Girgensohn) (1833.-1907.) – pieredzes bagāts ārsts ar plašu un daudzveidīgu interešu loku. 1891.-1892. gadā slimnīcā paplašinājās dzemdību nodaļu, reorganizēja ambulances un operācijas barakas darbu. 1899.-1901. gadā uzbūvēja vēl divus paviljonus simetriski iepriekšējai paviljonu sistēmai, izveidojot savstarpēji savienotu 8 baraku kompleksu. Telpas paviljonos jeb barakās bija izvietotas tā, ka centrā atradās zāle liela skaita slimnieku izvietošanai, gala piebūvēs bija 1-2 vienvietīgas istabiņas, domātas turīgākiem pacientiem. Pagrabstāvos atradās dažādas saimnieciskas telpas, bet zem pirmā ķirurģiskā paviljona 1891./1892. gadā ierīkoja rentgena kabinetu un tas bija pirmais šāds kabinets Latvijā.
Pilsētas slimnīcu jaunajā gadsimtā ievadīja direktors Rūdolfs Hērvāgens (Rudolf Heerwagen) (1857.-1944.), kurš veica šo amatu no 1899. līdz 1901. gadam. I terapijas nodaļas vadību, sākot ar 1899. gadu, uzņēmās Johannes Kranshals, kurš kādreiz agrāk bija vadījis II terapijas nodaļu, bet tagad tās priekšgalā jau kopš 1888. gada atradās Karls Deibners (Carl Deubner) (1856.-1919.). Viņš bija Rīgas grāmatu tirgoņa dēls, kas, pabeidzis medicīnas studijas Tērbatā un papildinājies Berlīnē, visu savu atlikušo mūžu nostrādāja par ārstu Rīgā. Pilsētas slimnīcā no terapijas nodaļas vadītāja viņš uzkalpojās līdz slimnīcas vicedirektoram 1899. gadā un beidzot 1901. gadā kļuva par Pilsētas slimnīcas direktoru, atstādams vicedirektora pienākumus Arturam Šabertam (ArthurSchabert) (1864.- 1916.).
1899. gadā dzemdniecības-ginekoloģijas nodaļas vadību no Matiasa Trejmana, kurš nodaļu vadīja no 1888. līdz 1899. gadam, pārņēma Aleksandrs Keilmans (Alexander Keilmann) (1863.-1919.) – augstas klases speciālists šajā nozarē. Pateicoties viņam, 1902. gadā pie Pilsētas slimnīcas dzemdību nodaļas tika atvērta vecmāšu skola un A.Keilmans kļuva par šīs skolas pirmo vadītāju.
1902. gadā Pilsētas slimnīcā izveidoja dermato-veneroloģijas nodaļu, izdalot šī profila slimniekus atsevišķi, jo līdz tam tos ārstēja ķirurgi. Par pirmo nodaļas vadītāju kļuva Georgs Engelmans (Georg Engelmann) (1863.-1945.). 1903. gadā, ceļot trīs jaunus slimnīcas korpusu, vienā no tiem bija paredzētas 60 vietas ādas un venerisko slimību pacientiem. Otra ēka bija domāta ķirurģiskās nodaļas paplašināšanai, bet trešā ēka, kurā bija 70 vietas, tika atvēlēta ginekoloģiskiem slimniekiem. Šo trīs mūra celtņu projekta autors bija pilsētas galvenais arhitekts Reinholds Šmēlings (1840.-1917.). Vietu skaits Pilsētas slimnīcā nemitīgi auga. Ja 1903. gadā slimnīca varēja uzņemt 700 pacientus, tad 1904. gadā vietu skaits slimnīcā sasniedza jau rekordskaitli – 790.
Sākoties XXgadsimtam, Pilsētas slimnīca praktiski bija uzcelta. 1904. gadā tās teritorijā apstādījumu vidū slējās 43 slimnīcas ēkas. Epidēmiju laikā bija iespējams palielināt vietu skaitu slimnīcā, izmantojot rezerves pagaidu barakas, kā tas notika 1908. gadā holēras uzliesmojuma laikā. Tad nu bija pienācis laiks padomāt arī par prestižu administrācijas ēku. Bruņinieku ielas pusē 1906.-1907. gadā tika uzcelta lepna ķieģeļu trīsstāvu celtne, kurā bija paredzētas telpas slimnīcas vadībai un dzīvokļi kalpotājiem. Ēku projektēja akadēmiķis Reinholds Šmēlings (1840.-1917.).
XIX gadsimtā Rīgas Pilsētas slimnīca bija viena no labākajām slimnīcām Baltijā. XX gadsimtu tā sagaidīja, būdama aprīkota atbilstoši visām tā laika sanitāri-tehniskajām un zinātniskajām prasībām, spējīga sniegt palīdzību gan Rīgas, gan visas Latvijas iedzīvotājiem. Līdz 1910.gadam šī slimnīca bija vienīgā ārstniecības iestāde Rīgā, kurā darbojās 6 specializētas nodaļas. Laikam tāpēc 1910. gadā slimnīcu nosauca par I pilsētas slimnīcu.
Šie mazliet vairāk kā 100 gadi slimnīcas mūžā bija izaugsmes un pilnveidošanās laiks, kurā materiālos līdzekļus ieguldīja pilsēta, bet pūles, rūpes, darbu un mīlestību devā medicīnas personāls, kas strādāja šajā rīdziniekiem tik nozīmīgajā medicīnas iestādē. Ārsti ar savu pašaizliedzīgo darbu veidoja slimnīcas reputāciju, iekaroja pacientu uzticību un stāvēja rīdzinieku veselības un dzīvības sardzē pašos kritiskākajos laika posmos, kad bīstamas infekcijas draudēja ar iznīcību daudziem. I Pilsētas slimnīca ir neatņemama Rīgas sastāvdaļa un mēs, rīdzinieki, nedrīkstam pat domās pieļaut varbūtību, ka kāds varētu mums šo slimnīcu atņemt! Tā piederēja, pieder un tai jāpieder rīdziniekiem!